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Aug 31, 2023

A desordem citoesquelética aumenta a vulnerabilidade arritmogênica durante a estimulação simpática em um modelo de cardiomiopatia hipertrófica

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 11296 (2023) Citar este artigo 338 Acessos 5 Detalhes da Altmetric Metrics Pacientes com cardiomiopatia hipertrófica familiar (FHC) são aconselhados a evitar exercícios extenuantes

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 11296 (2023) Citar este artigo

338 Acessos

5 Altmétrico

Detalhes das métricas

Pacientes com cardiomiopatia hipertrófica familiar (CHF) são aconselhados a evitar exercícios extenuantes devido ao risco aumentado de arritmias. Camundongos que expressam a mutação R403Q causadora de FHC humana no gene da cadeia pesada da miosina (MYH6) recapitulam o fenótipo humano, incluindo desordem do citoesqueleto e aumento da suscetibilidade a arritmias. Após administração in vivo de isoproterenol, camundongos mutantes exibiram taquiarritmias, recuperação deficiente e fadiga. As arritmias foram atenuadas com o β-bloqueador atenolol e o inibidor da proteína quinase A PKI. Os miócitos cardíacos mutantes apresentaram potenciais de ação significativamente prolongados e desencadearam a automaticidade devido à redução da reserva de repolarização e da expressão da conexina 43. O isoproterenol encurtou a duração do ciclo e aumentou a instabilidade elétrica. Surpreendentemente, o isoproterenol não aumentou a corrente CaV1.2. Encontramos alterações na colocalização do receptor adrenérgico CaV1.2-β1 avaliada por meio de nanoscopia de super-resolução e aumento da fosforilação de CaV1.2 em corações mutantes. Nossos resultados revelam pela primeira vez que a expressão alterada do canal iônico, a co-localização e a sinalização do receptor β-adrenérgico associada à desordem dos miócitos contribuem para a instabilidade elétrica no coração mutante R403Q.

Arritmias e morte súbita prematura são sequelas trágicas em pacientes com cardiopatias hereditárias que podem ocorrer com aumento da atividade simpática1,2,3. A cardiomiopatia hipertrófica familiar (FHC) é um distúrbio primário do miocárdio caracterizado por hipertrofia cardíaca na ausência de outras condições de carga. É uma condição autossômica dominante causada por defeitos em muitos genes que codificam proteínas do sarcômero. A maioria das variantes causadoras de doenças está localizada na cadeia pesada da beta miosina (MYH7) e na proteína C de ligação à miosina (MYBPC3)4. É bem reconhecido que a progressão da FHC envolve alteração do metabolismo energético, remodelação dos miócitos, desorganização das proteínas do citoesqueleto e fibrose, e resulta em eventos cardíacos adversos importantes, como insuficiência cardíaca e morte cardíaca súbita5,6,7. Acredita-se que o exercício intenso promova taquiarritmias ventriculares, portanto os pacientes com CHF são aconselhados a evitar atividade física intensa e esporte competitivo8. Embora a fibrose e a hipertrofia sejam substratos reconhecidos para arritmias, alterações nas propriedades elétricas do miócito cardíaco e sua resposta à estimulação adrenérgica também podem contribuir para a gênese de arritmias ventriculares e morte súbita cardíaca1,9.

Em humanos, a variante R403Q no MYH7 causa uma forma grave de CHF caracterizada por disfunção miocárdica progressiva e de início precoce, com alta incidência de morte cardíaca súbita10. Camundongos que expressam a mutação R403Q em MYH6, codificam a isoforma de miosina predominante no coração de camundongo adulto que é altamente homóloga em sequência com MYH7, desenvolvem características marcantes de cardiomiopatia hipertrófica a partir das 30 semanas de idade5. Camundongos homozigotos são viáveis ​​ao nascer e parecem anatomicamente normais, mas morrem no sétimo dia com cardiomiopatia dilatada grave. Camundongos heterozigotos para a mutação R403Q MYH6 (αMHC403/+) têm vida normal e função cardíaca preservada. Camundongos heterozigotos jovens demonstram desorientação de miofibrilas, desorganização de miócitos5, alterações na cinética dos canais de cálcio tipo L e atividade metabólica mitocondrial alterada7 que precedem o desenvolvimento de hipertrofia de miócitos, lesão de miócitos e fibrose. Independentemente da presença de hipertrofia, os corações apresentam função diastólica prejudicada, desordem citoesquelética dos miócitos e alteração energética11.

Semelhante aos pacientes com FHC, camundongos hipertróficos αMHC403/+ podem apresentar arritmias graves com exercícios vigorosos5,12. A fisiopatologia que contribui para o desenvolvimento de arritmias não é clara. Um estudo utilizando mapeamento óptico de alta resolução de corações hipertróficos αMHC403/+ durante estimulação ventricular não encontrou correlação direta entre a quantidade ou o padrão de fibrose e a indutibilidade de arritmias13. A formação de arritmia em nível celular centra-se em dois conceitos-chave: alteração da homeostase do cálcio e redução da reserva de repolarização14,15. Além de um aumento na sensibilidade ao cálcio do miofilamento16, camundongos αMHC403/+ demonstram uma redução significativa no conteúdo de cálcio do retículo sarcoplasmático7 devido à diminuição da expressão de calsequestrina, triadina, junctina e receptor 2 de rianodina (RyR2), as proteínas que formam a unidade cardíaca de liberação de cálcio11. Curiosamente, embora não tenham sido medidas diferenças nas concentrações de cálcio diastólico ou sistólico em miócitos cardíacos isolados de camundongos αMHC403/+ pré-cardiomiopáticos, os bloqueadores dos canais de cálcio, como o diltiazem, impediram o desenvolvimento da hipertrofia11,17. Além disso, foi relatada uma remodelação precoce das correntes repolarizantes de K+ antes do desenvolvimento de hipertrofia no camundongo αMHC403/+ que contribui para alterações na repolarização . Contudo, o efeito da estimulação do sistema nervoso simpático na formação de arritmia não é claro.